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이중-바이오마커 혈액검사는 췌장암의 조기 발견의 가능성을 보여준다. 조회수 : 146
관리자 2019-02-25 오후 1:56:02

Dual-Biomarker Blood Test Shows Promise for Pancreatic Cancer Early Detection

이중-바이오마커 혈액검사는 췌장암의 조기 발견의 가능성을 보여준다.

 

 

August 9, 2017, by NCI Staff

201792017년 국립암연구소 제공

 

 

A new blood test may be able to accurately detect pancreatic cancer at its earliest stages, when it is most likely to respond to treatment, findings from a new study suggest.

한 새로운 연구 결과에 의하면, 새로운 혈액검사를 통해 치료에 반을 개연성이 가장 높은 초기에 췌장암을 정확하게 탐지할 수 있을 것 같다.

 

In an early-phase study, the test, which measures the levels of two specific proteins in blood, distinguished tissue samples from patients with pancreatic cancer from samples from people without the disease and samples from people with noncancerous pancreatic conditions, such as pancreatitis.

초기 연구에서, 두 가지의 혈액 내 특수 단백질의 수치를 측정하는 이 검사는 췌장암 환자의 조직 샘플과 질환이 없는 사람의 샘플 및 췌장염 같은 비 암성 췌장 질환을 가진 사람의 조직 샘플을 구분하였다.

 

The study, published July 12 in Science Translational Medicine, included multiple steps to confirm that the approach was accurate and feasible for the detection of pancreatic cancer. Even so, the authors stressed, further research is needed to refine the test, which they believe should be used only in people at high risk for the disease.

712일자 Science Translational Medicinel지에 발표된 연구 결과에는 이 시도가 정확하였고 췌장암 탐지에 적합함을 확인하기 위한 다중의 조치가 포함되어 있다. 그렇기만 하지만, 저자들이 믿기에 이런 검사는 췌장암 고 위험군 사람들에게만 사용해야 하는 등 시험을 좀 더 정교하게 만들기 위해 더 많은 연구가 필요하다고 저자들이 강조하였다.

 

The research team has “additional biomarkers that we want to test to improve” the test’s performance, explained the study’s senior investigator, Ken Zaret, Ph.D., of the University of Pennsylvania Abramson Cancer Center. “But that will take several years to develop.”

연구 팀은 검사 능력을 향상시키기 위해 시험하기 원하는 몇 가지의 바이오마커를 갖고 있다. 그러나 이것들을 개발하는 데는 몇 년이 더 걸릴 것이라고 연구의 선임 연구원이며 펜실베이니아 대학교의 애이브람스 암센터의 켄 자레트 박사가 설명하였다.

 

 

Early Detection Lacking

부족한 조기발견 기술

 

Despite being relatively rare in the United States, pancreatic cancer is among the leading causes of cancer death. By the end of the decade, in fact, it is projected to be the second leading cause of cancer death behind lung cancer.

미국에서는 상대적으로 희귀함에도 불구하고, 췌장암은 암 사망 원인 중에는 앞선다. 향후 10년의 말기쯤이면 실제로 폐암을 제치고 암 사망 원인 중 두 번째가 될 것으로 전망된다.

 

Pancreatic cancer’s high mortality rate is due in large part to the fact that it’s typically detected at an advanced stage, by which time it has spread from the pancreas to nearby lymph nodes and other organs. At this point, the cancer can’t be removed by surgery and doesn’t respond well to chemotherapy and radiation. Five-year survival for those diagnosed with advanced disease is less than 10%.

췌장암의 높은 치사율은 대부분 이 암이 상당히 진행된 상태에서 발견되고, 그 때쯤이면 암이 췌장에서 인근 림프절과 다른 장기로 퍼진 후에 발견된다는 전형적인 특징에 기인하기 때문이다. 이 시점이면, 암은 수술로 절제할 수 없고, 화학요법과 방사선에 잘 반응하지도 않는다. 진행성 췌장암 진단을 받은 사람들의 5년 생존율은 10% 미만이다.

 

Previous efforts to develop ways to detect pancreatic cancer at an early stage have been unsuccessful, although more recently some have shown promise. Many of the previous early-phase studies that identified potential markers to detect the disease before it has spread relied on tumor samples from patients with advanced-stage disease or on human cell lines of advanced disease, Dr. Zaret said.

아주 최근 들어 몇 번의 시도가 가능성을 보여 주기는 하지만, 췌장암을 초기에 탐지하는 방법을 개발하려는 이전의 노력은 성공하지 못했다. 췌장암이 퍼지기 전에 탐지하려는 의심이 가는 마커를 찾아내려는 초기 단계 연구는 이미 진행된 암 환자의 샘플이나 진행된 인간 암 세포 주(포기)에 의존하는 것이 대부분이었다고 자레트 박사가 말했다.

 

As a result, he continued, there were few “good human cell models for accessing live cells from early-stage tumors that we can study for secreted and released markers.”

그 결과, 초기 종양에서 얻은 살아있는 세포를 손에 넣어, 연구자들이 배양된 마커들을 연구할 수 있는 좋은, 인간 세포 모델은 거의 없었다고 그가 말했다.

 

 

Discovering Biomarkers with an ‘Unusual’ Model

특이한모델을 가진 바이오마커 찾기

 

For their study, which was funded in part by NCI, Dr. Zaret and his colleagues conducted a lengthy, multistep biomarker discovery and validation process.

국립암연구소가 일부 자금을 댄 자신들의 연구에서, 자레트 박사와 그의 동료들은 시간이 오래 걸리고, 여러 단계로 된 바이오마커 발견과 검증 과정을 수행하였다.

 

The first step, known in biomarker research as the discovery phase, was to identify potential biomarkers for early detection. Later activities, known as the validation phase, focused on confirming whether the biomarkers identified in the discovery phase accurately identified cancer when analyzed in a larger group of samples.

바이오마커 연구에서 발견 단계로 알려진 첫 걸음은 조기 탐지를 위한 용의점이 있는 바이오마커를 찾아내는 것이었다. 검증 단계로 알려진 이후의 활동은 발견 단계에서 찾아낸 바이오마커가 대형의 샘플 분석을 할 때 찾아낸 암에 정확하게 맞는지 여부를 확인하는데 초점을 맞추었다.

 

The process for conducting the study was thorough and well thought-out, said Sudhir Srivastava, Ph.D., who heads the Early Detection Research Network in NCI’s Division of Cancer Prevention. “The investigators took a meticulous approach to this study and the results are very encouraging,” he said.

연구를 수행하는 과정은 완벽했고 면밀하게 계획된 것이었다고 국립암연구소의 암 예방부의 조기 탐지 연구 네트워크를 이끌었던 수디어 스리바스타바 박사가 말했다.

연구자들은 이 연구에 정밀한 접근을 했고 그 결과는 고무적이었다고 그가 말했다.

 

 

Early Detection of Pancreatic Cancer Focus of NCI-Supported Consortium

췌장암의 조기 탐지는 국립암연구소가 지원한 컨소시엄에 초점을 맞춘다.

 

The Penn and Mayo Clinic research team that led this study are one of seven groups in the NCI-funded Pancreatic Cancer Detection Consortium (PCDC). The PCDC was developed following the enactment of the Recalcitrant Cancer Research Act of 2012, based on recommendations from an NCI-convened workshop on pancreatic cancer.

이 연구를 이끌어온 펜 앤 메이요 클리닉 연구 팀은 국립암연구소가 지원한 췌장암 탐지 컨소시엄(PCDC)을 구성한 7개 그룹 중 하나이다. PCDC는 국립암연구소가 소집한 췌장암에 관한 워크샵에서 채택된 권고안에 기초하여, 2012년 난치성 암 연구법 시행에 따라 발족되었다.

 

Each of the seven PCDC groups are focused on finding ways to identify pancreatic cancer at its earliest stages, when it is much more amenable to treatment. This research includes developing and testing new biomarkers that can identify early-stage pancreatic cancer or precancerous pancreatic lesions, and identifying people who are at high risk of developing pancreatic cancer who are candidates for early intervention.

각각의 7개의 PCDC 그룹은 치료하기에 가장 적합한 가장 초기 단계의 췌장암을 찾아내는 방법을 발견하는데 초점을 맞추고 있다. 이 연구에는 초기 췌장암이나 전암前癌 상태의 췌장 병소病巢를 찾아낼 수 있는 새로운 바이오마커를 개발하고 시험하는 것과 조기 개입의 후보인 췌장암 발병 위험이 가장 높은 사람을 찾아내는 것 등이다.

 

 

 

For the discovery phase, the research team relied on a cell line they developed previously by “reprogramming” cells from an advanced human pancreatic tumor to become what are known as induced pluripotent stem cell (iPSC)-like cellsmeaning that the cells have mostly regained the properties for forming different cell types.

발견 단계에는, 연구팀은 진행성 인간 췌장 암에서 채취한 세포를 리프로그래밍을 함으로써 유도만능줄기세포로 알려진 세포 같은 것이 되도록 연구자들이 개발한 세포 주(포기)에 의존한다. 이것은 대부분 세포가 다른 종류의 세포를 형성하기 위해 새로운 특성을 다시 얻었다는 뜻이다.

 

In what Dr. Zaret called an “unusual” cancer model, these reprogrammed cells, once transplanted into mice, form precancerous pancreatic lesions within 3 months that, by 6 to 9 months, progress to invasive pancreatic tumors. The tumors that form in the mice have many of the genetic hallmarks of pancreatic cancer, such as mutations in the KRAS and TP53 genes, he said.

자레트 박사가 특이한암 모델이라고 부른 것에서, 일단 실험용 생쥐로 이식했던 이 리프로그램된 세포는 3개월 이내에 전암 상태의 췌장 병소를 형성하고, 6~9개월 정도가 되면 침윤성 췌장 종양으로 진행된다. 이렇게 생쥐에서 형성된 종양은 KRASTP53 유전자의 변이 같은 많은 췌장암의 유전적 특징을 가진다.

 

“We put a lot of work up front into developing this model to try to rigorously recapitulate how human pancreatic cancer progresses, and then did our discovery from that,” he explained.

우리는 이 모델의 개발을 위해 많은 노력을 했고..인간의 췌장암이 어떻게 진행되는지 개요를 알아내려 했으며, 그것에서 우리의 방법을 발견하였다.”고 자레트 박사가 설명하였다.

 

The researchers took samples from the precancerous lesions (known as PanIN2 and PanIN3) and the tumors that formed in the mice, grew them in the laboratory so they would form 3D organ-like spheres called organoids, and analyzed the organoids to identify the proteins that they secreted. They identified more than 100 secreted proteins, nearly half of which are known to be part of an important signaling pathway in pancreatic cancer called TGFβ.

연구자들은 PanIN2 PanIN3로 알려진 전암 상태의 병소와 생쥐에서 형성된 종양으로부터 샘플을 취하여, 그것들이 오가노이드라는 3D 장기 같은 구면체를 형성하도록 실험실에서 그것들을 증식하였고, 그것들이 배양한 단백질을 찾아내기 위해 오가노이드를 분석하였다. 연구자들은 100개 이상의 배양 단백질을 찾아냈고, 그 중 거의 절반이 TGFβ라는 췌장암 의 중요한 신호경로의 일부로 알려진 것들이다.

 

Of these proteins, they zeroed in on three that are known to be central components of the TGFβ signaling pathway and for which there were reliable commercial tests.

이런 단백질 가운데, 연구자들은 TGFβ의 신호경로의 중심 요소로 알려진 3가지에 초점을 맞추었고, 그것을 위해 신뢰할만한 상업적 시험을 하였다.

 

 

Validate, Validate, and Cross Validate

검증하고, 검증하고 또 교체 검증하다.

 

The validation phase included multiple independent investigations. Beginning with high-quality plasma samples from 10 patients with pancreatic cancer and 10 carefully matched control individuals without disease (both supplied by study coauthor Gloria Petersen, M.D., of the Mayo Clinic), they found that elevated levels of only one of the three proteins, THBS2, accurately and reliably discriminated between the patient samples and those from healthy controls.

검증 단계를 위해 다중의 독립적인 조사가 이루어졌다. 10명의 췌장암 환자와 암에 걸리지 않은 10명의 세심하게 선정된 대조군에서 채취한 고품질 플라즈마(이 두 가지는 메이요 클리닉의 의사이며 연구의 공동 저자인 글로리아 피터슨 박사가 제공하였다)로 시작하여, 연구자들은 TGFβ라는 3가지 단백질 중 오직 한 단백질의 수치가 높아진 것을 발견하였고, 환자의 샘플과 건강한 사람들의 샘플 간에 차이는 정확하고 또한 신뢰할 만했다.

 

Confirmation of the potential importance of THBS2 came when they looked at data from The Cancer Genome Atlas, which showed that THBS2 levels were much higher in pancreatic tumors than nearly all other tumor types.

THBS2의 잠재적 중요성을 확인한 것은 THBS2의 수치가 거의 모든 다른 종양보다 췌장 종양에서 훨씬 높다는 것을 보여준, 암 게놈 지도에서 얻은 데이터를 조사했을 때 나왔다.

 

The next phase of the validation involved testing for THBS2 in two larger collections of human plasma samples (189 and 537, respectively). These collections included a broader array of samples, including from patients with early- and late-stage pancreatic cancer, healthy individuals, and patients with a history of chronic pancreatitis.

다음 단계의 검증은 189 537이라는 보다 대량의 두 종류 인간 플라즈마 샘플 중의 THBS2에 대한 시험을 통하여 이루어졌다. 이런 샘플의 수집은 초기 및 후기 췌장암 환자와 건강한 사람들 및 만성 췌장염 이력의 환자들을 포함한 보다 광범위한 것이었다.

 

Again, measuring THBS2 levels accurately distinguished the samples from patients with pancreatic cancer from the non-cancer samples. Plasma levels of a protein biomarker already used to track the progression of pancreatic cancer, CA19-9, also demonstrated similar accuracy, they reported.

THBS2 수치를 측정하면, 췌장암 환자와 암이 아닌 사람의 샘플을 정확하게 식별하였다. 단백질 바이오마커의 플라즈마 수치는 이미 췌장암의 진행을 추적하는데 사용되었으며, CA-19-9 또한 비슷한 정확도를 보여주었다고 연구자들이 보고하였다.

 

When THBS2 and CA19-9 levels were assessed in combination, the two markers were more accurate at differentiating between cancer samples and noncancer samples than either marker alone, the researchers reported. The accuracy held up regardless of whether the samples were from patients with early-stage or more advanced tumors.

THBS2 CA19-9 수치를 병용으로 평가 했을 때, 두 개의 마커는 둘 중 어느 하나를 사용했을 때보다 암 샘플과 비암 샘플을 구분(식별)하는데 보다 정확하였다고 연구자들이 보고하였다. 정확성은 초기 암에서 얻은 것인지 진행성 암에서 얻은 것인지 여부와 상관없이 유지되었다.

 

They then refined the testing approach to identify the levels of the two markers that would most accurately detect cancer, settling on levels that provided 99% specificity (negative results among persons without disease), and 87% sensitivity (positive results among persons with disease).

그리고 연구자들은 암을 가장 정확하게 탐지할 두 가지 마커의 수치를 찾아내기 위한 시험의 접근법을 개선하여, 99%의 특수성(암이 없는 사람들의 음성 정확도)87%의 민감성(암이 있는 사람의 양성 정확도)을 제공할 수준에 접근한다.

 

The combination of the two markers proved to be better than either of the markers alone, they explained, because often when the level of one marker was low in a plasma sample, the level of the other marker was high.

두 개 마커의 병용이 둘 중 어느 하나만 사용하는 것보다 양호한 결과를 도출하였는데, 그 이유는 가끔 한 마커의 수치가 낮을 때에, 다른 마커의 수치가 높았기 때문이라고 연구자들이 설명하였다.

 

“Thus, the two markers appeared to be complementary in their ability to detect pancreatic cancer,” the team wrote.

그리하여 두 개의 마커는 췌장암을 탐지하는 능력 면에서 보완적인 것으로 보인다고 연구 팀이 썼다.

 

Testing for both markers in plasma relies on a commonly used technology called ELISA, which uses antibodies that are specific to certain proteins to detect and measure the amount of that protein in the blood sample. The testing was done over several years, using different ELISA kits on the same samples, to confirm that the findings were consistent over time and from kit to kit.

두 가지 마커의 플라즈마를 시험하는 것은 ELISA라 명명된 흔히 사용하는 기술에 의존하며, ELISA는 혈액 샘플 내의 특정 단백질을 탐지하고 그 양을 측정하기 위해 그 단백질에만 특수하게 반응하는 항체를 사용한다.

 

In what is known as cross validation, the researchers sent the samples to an independent testing lab at the University of Pennsylvania to see if its measurements of the two markers, using the same ELISA tests, were consistent with their own.

교차 검증으로 알려진 것을 통하여, 연구자들은 펜실베이니아 대학 소속의 독립 검사소에 샘플을 보내, 동일한 ELISA 검사를 사용한 두 가지 마커의 측정 결과가 자신들의 것과 일관성이 있는지 알아보았다.

 

“And, for the most part, they were able to validate our data,” Dr. Zaret said.

그리고 대부분에 대해 그들은 우리 데이터를 검증할 수 있었다고 자레트 박사가 말했다.

 

 

Focusing on High-Risk, Refining the Test

고 위험 대상에 초점을 맞추어, 시험 능력을 개선하다.

 

Their data, Dr. Zaret emphasized, suggest that the two-biomarker test may ultimately be shown to be appropriate for those at high risk of pancreatic cancer, such as individuals who have a first-degree relative who has had the disease or who have certain inherited genetic mutations or a personal history of chronic pancreatitis.

두 가지 바이오마커 시험은, 최근친이 암에 걸렸거나 특정 유전적 변이가 있거나 혹은 만성 췌장염의 개인 병력을 가진 개인 같이 췌장암의 고 위험 대상들에게 결국에는 가장 적합한 것으로 보일 수 있다는 것을 데이터가 보여준다고 자레트 박사는 강조하였다.

 

Dr. Srivastava agreed that the test isn’t sufficiently accurate to be used as a screening measure in the general population, where the incidence of pancreatic cancer is only one in every 10,000 people.

이 검사는 만 명의 검사 중에서 단한 명만이 췌장암이 발견되므로, 일반인에게 검진용으로 사용하기에는 정확도가 충분하지 않다고 스리바스타바 박사는 동의하였다.

 

An important limitation of the test, Dr. Srivastava said, is that THBS2 is also expressed by other cancer types, although in lower amounts, which may lower the test’s specificity in real-world situations.

이 검사의 중요한 한계는 비록 소량이기는 하지만 THBS2가 다른 종류의 암에서도 나타나서, 실제 치료 상황에서 이 검사의 음성 정확도를 낮출 수 있다고 스리바스타바 박사가 말했다.

 

“Cancer specificity is an important factor in developing an early detection test,” he explained. If further studies can verify that it’s not highly expressed in other gastrointestinal cancer types, in particular, he added, “that would give encouragement to test this biomarker in the clinic.”

암이 없음을 나타내는 정확도는 조기 탐지 검사법을 개발하는데 중요한 요소이라고 스리바스타바 박사가 설명하였다. 만일 향후의 연구에서 특히 다른 소화기 계 암에서 높게 발현되지 않는다면, 전문의원에서 이 바이오 마커를 시험할 힘을 줄 것이라고 그가 설명하였다.

 

The Penn team is already working on further refining the test. “We’re going to be testing it in larger and larger sample sizes and doing more cross validation,” Dr. Zaret said.

펜실베이니아 대학 팀은 이미 한층 더 정교한 시험에 착수하고 있다. “우리들은 더 큰 규모로, 더 많은 샘플의 양으로 그리고 더 많은 교차검증으로 이 두 가지 바이오마커 시험을 하려고 한다.”고 자레트 박사는 말했다.

 

The University of Pennsylvania is setting up a new lab that is separate from Dr. Zaret’s for the additional testing, which will include prospectively collected samples from the Mayo Clinic and the NCI-funded Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening trial. They’re also planning additional studies and clinical trials of the testing approach in people at high risk for pancreatic cancer.

펜실베이니아 대학은 추가적인 시험을 위해 자레트 박사와는 별도의 새로운 연구실을 계획 중이며, 이 계획은 메이요 클리닉과 국립암연구소가 자금을 댄 전립선, , 대장 및 난소 암 검진 시험으로부터 전향적으로 수집한 샘플들을 사용할 것이다. 그들은 췌장암 고 위험 군을 대상으로 이 접근법을 시험할 추가 연구와 임상시험도 계획 중이다.

 

 

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관리자    유방암의 화학요법은 장기적인 신경계 질환의 가능성을 남긴다.
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